肝纤维化过程中HIPPO信号通路调控机制的研究进

长期的慢性肝脏损伤，如大量饮酒、胆汁淤积和病毒或寄生虫感染等，使肝细胞不能及时地进行再生性修复，而出现以细胞外基质(extracellular matrix，ECM)过度沉积引起的纤维化为主的修复。静息的肝星状细胞因反复的损伤刺激转分化为肌成纤维细胞样的过程，是肝纤维化的启动和进展的关键因素。同时，肝内其他细胞，特别是枯否细胞也会影响肝纤维化。HIPPO信号通路主要发挥限制器官大小的生理功能，并与细胞增殖、极化、转分化和凋亡等过程密切相关。HIPPO信号可通过影响肝星状细胞的转分化、增殖和凋亡，进而影响药物及胆汁淤积引起的肝纤维化的发生和进展。本文就HIPPO信号通路及其在肝纤维化发生发展过程中的作用进行综述。

1肝纤维化与肝硬化

肝硬化是长期慢性肝脏损伤，如酗酒、胆汁淤积和病毒或寄生虫感染等反复作用形成的弥漫性肝损伤。肝硬化的初级阶段是肝纤维化，肝纤维化是各种原因引起的肝脏以细胞外基质过度沉积为特征的结缔组织异常增生。肝硬化患者的病程通常达5年以上，约10%将发展为肝癌[1]。中国约3亿人受到肝病影响，每年肝硬化引起全球约120万人死亡，2015年全球约81万人因肝癌死亡[2]。肝纤维化是肝硬化的早期阶段，严重危害人类健康，但当前仍无有效的治疗方法。

肝纤维化是慢性肝病中肝脏修复过程的一种病理状态。肝纤维化的基础是机体在反复肝脏损伤后的细胞外基质增生。在急性肝损伤中细胞外基质的增生是暂时且有益的，起修复作用的细胞外基质还可被一些金属蛋白酶水解；而反复的肝损伤会引起持续的细胞凋亡、慢性炎症等，过多的细胞外基质不能被完全水解，细胞外基质生成和降解的平衡被打破，过度沉积的细胞外基质缠绕肝实质细胞，使肝细胞再生受阻，且胶原大量增生，特别是Ⅰ型胶原的大量增生和沉积，肝脏组织被瘢痕组织取代，最终形成肝硬化[3-4]。晚期肝硬化患者常合并肝性脑病、上消化道出血、脾功能亢进、腹水等，严重者可致死。缓解或逆转肝纤维化进程能减少和延缓肝硬化的发生，从而减轻众多慢性肝病患者的病情，改善其生活质量。

肝纤维化的发生，由肝脏内肝星状细胞、枯否细胞、肝窦内皮细胞等多种细胞共同参与，也是多种细胞因子和信号通路相互调节的结果。近年来大多数研究都集中在肝星状细胞/肌成纤维细胞和炎症通路上[5]，但也有一些研究者报道了多个信号通路影响了肝星状细胞的周围微环境并参与了对肝星状细胞的激活，包括TGF-β/Smad、Wnt、Notch和HIPPO信号通路[6]。周围环境中转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)诱导Smad复合物激活导致的基因上调对肌成纤维细胞功能很重要；细胞环境变化使Wnt稳定的β-cat易位进入细胞核并启动其靶基因的转录[7]；Notch蛋白的细胞外结构域结合的配体蛋白诱导蛋白水解切割并释放细胞内结构域，进入细胞核以修饰基因表达[8]；Yes-相关蛋白(Yes-associated protein，YAP)和TAZ是HIPPO信号通路下游的转录共激活因子，它们通过功能易位调节靶基因的转录水平。这4种信号通路虽然没有共同的激酶组和转录激活因子，但都存在转录激活因子从细胞质入核调节下游细胞增殖、转分化相关基因表达的现象。

2肝纤维化中的肝星状细胞和枯否细胞

正常情况下，肝星状细胞位于肝窦内的Disse腔内，占所有肝脏细胞的5%～8%[9]。在静息状态下，肝星状细胞储存维生素A量约占身体总量的80%[10]。各种损害和应激状态下，肝星状细胞失去储脂功能，经历表观遗传调控的转分化，呈现出肌成纤维细胞样的表型，增殖、收缩能力增强并分泌大量胶原纤维形成细胞外基质[11]。同时活化的肝星状细胞中，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2的活性上调，导致纤维胶原蛋白降解减少但非纤维胶原蛋白降解增多；而MMP特异性的抑制分子——金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs)的表达增加，进一步使纤维胶原蛋白降解减少[12]，无法维持肝内细胞外基质的稳态，导致纤维状胶原蛋白的大量堆积，进而发展为肝纤维化。

肝星状细胞影响其他非实质细胞主要通过2种方式：细胞接触和分泌细胞因子。结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)是细胞外基质相关肝素结合蛋白CCN家族的基质细胞蛋白，是在细胞粘附、迁移、增殖、血管生成、骨骼发育和组织伤口修复等过程中具有重要作用的细胞因子，且主要参与纤维化疾病和癌症的病理过程[13]。肝星状细胞激活后，CTGF的表达会上调，同时TGF-β、IL-13、血小板衍生生长因子和HIPPO的抑制信号能上调CTGF的表达[14]，大量的CTGF以旁分泌的方式促进肌成纤维细胞的转分化和增殖，从而进一步加重纤维化。此外，活化的肝星状细胞还能作为非专职的抗原呈递细胞，以及产生活性氧、细胞因子和趋化因子[15]，招募炎症细胞共同应对肝脏损害。

文章来源：《中国血吸虫病防治杂志》 网址: http://www.zgxxcbfzzz.cn/qikandaodu/2021/0213/510.html